作為世界著名植物抗癌天然產(chǎn)物藥物，紫杉醇廣泛應(yīng)用於乳腺癌、卵巢癌等多種癌癥臨床治療，過去只能依靠珍稀瀕危裸子植物紅豆杉提取。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）（下稱「基因組所」）與國內(nèi)外多家單位合作，鑑定得到紫杉醇生物合成途徑的關(guān)鍵缺失酶，揭示了植物細(xì)胞催化氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)形成的全新機(jī)制，建立了迄今為止最短的紫杉醇生物合成途徑，為今後不依賴紅豆杉生物合成紫杉醇提供科學(xué)指導(dǎo)。
1月26日，相關(guān)研究成果發(fā)表在世界頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)（Science）》上。
基因組所閆建斌研究員表示，天然紫杉醇僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，產(chǎn)量稀缺且來源單一。紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有「植物大熊貓」之稱。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數(shù)千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇。
半個(gè)世紀(jì)以來，紫杉醇生物合成途徑依然未被完全解析，成為科學(xué)界一直關(guān)注的難點(diǎn)。
如何不依賴紅豆杉，實(shí)現(xiàn)紫杉醇的生物合成？各國科學(xué)家一直在尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。然而，由於紫杉醇生物合成途徑高度複雜，半個(gè)世紀(jì)以來，該通路依然未被完全解析，成為世界級難題。
據(jù)了解，這次重大突破始於首張南方紅豆杉基因組藍(lán)圖。為了解開這一難題，基因組所閆建斌研究員領(lǐng)銜於2021年率先繪製國際首張染色體級別的南方紅豆杉高質(zhì)量參考基因組圖譜，鑑定出紅豆杉獨(dú)有的紫杉醇生物合成相關(guān)基因家族，並揭示了紫杉醇合成相關(guān)基因的全基因組定位與茉莉素介導(dǎo)的協(xié)同表達(dá)調(diào)控規(guī)律，鑑定了首個(gè)紫杉醇生物合成基因簇，為紫杉醇生物合成途徑的解析提供了基因組學(xué)藍(lán)圖和關(guān)鍵候選基因。
該研究綜合利用基因組學(xué)、代謝組學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、合成生物學(xué)等技術(shù)手段，對多個(gè)紫杉醇生物合成關(guān)鍵候選基因進(jìn)行篩選，成功發(fā)現(xiàn)了紫杉烷氧雜環(huán)丁烷合酶和紫杉烷碳9位氧化酶，並進(jìn)一步解析了植物中氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)形成的催化機(jī)制，改變了環(huán)氧化物是生成氧雜環(huán)丁烷的先決條件的傳統(tǒng)認(rèn)知。在此基礎(chǔ)上，科研人員通過人工異源合成途徑構(gòu)建策略，利用植物底盤實(shí)現(xiàn)了合成路線的人工重構(gòu)，成功在植物底盤中以9個(gè)關(guān)鍵合成酶生成了紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)前體巴卡亭Ⅲ。
該研究不僅發(fā)現(xiàn)最具挑戰(zhàn)的未知酶，鑑定紫杉烷氧雜環(huán)丁烷合成酶；更顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知，闡明植物含氧四元環(huán)結(jié)構(gòu)的生物合成新機(jī)制。同時(shí)，標(biāo)誌著我國在紫杉醇合成生物學(xué)理論和技術(shù)上站在了世界領(lǐng)先地位，相關(guān)研究成果已申請或獲得多項(xiàng)專利，為中國紫杉醇綠色製造產(chǎn)業(yè)化鋪平了道路。
據(jù)了解，該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程、廣東省、北京市、深圳市及大鵬新區(qū)等項(xiàng)目的支持。（深圳商報(bào)記者 張宇婷 張妍 通訊員 馬昕怡 文/圖）
頂圖：基因組所閆建斌研究員講述科研成果。
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